辉瑞JAK1抑制剂头对头击败Dupixe

8月30日，辉瑞宣布其在研JAK1抑制剂abrocitinib在一项头对头III期研究中击败了赛诺菲/再生元的畅销疗法IL-4Rα抗体dupilumab（达必妥、Dupixent），该研究比较了这两种药物治疗中度或重度特应性皮炎（AD）的安全性和有效性。JADEDARE(B)是一项6周，随机、双盲、双模拟、主动对照、多中心III期临床研究。本次头对头研究旨在直接比较abrocitinib00mg相比dupilumabmg在治疗中重度特应性皮炎成人患者（使用外用药背景下）的疗效。abrocitinib00mg每日一次口服，dupilumab在mg诱导剂量后，每隔一周皮下注射mg。本次研究的共同主要终点为第周时，相比基线，峰值瘙痒数值评分量表（PP-NRS4）改善至少4分的患者比例和第4周时达到湿疹面积和严重指数（EASI）-90（相较基线提升≥90%）的患者比例。关键次要终点时第16周时达到EASI-90的患者比例。该研究还会评估治疗6个月内的任何疗效差异。疗效方面，本次研究达到了共同主要和关键次要疗效终点。结果显示，与dupilumab相比，在每个评估的疗效指标中，abrocitinib都具有统计学优势。安全性方面，相比dupilumab，使用abrocitinib发生不良事件的比例更大。两个治疗组中，发生中重度不良事件和导致研究终止的不良事件患者比例相似。例死亡均发生在abrocitinib组，1例死亡归因于COVID-19，另一例归因于颅内出血和心脏骤停。研究人员认为与治疗无关。此外，经审评未发现恶性肿瘤或静脉血管栓塞事件（VTE），abrocitinib的安全性与JADE项目中之前的研究一致。辉瑞全球产品开发部炎症与免疫学首席研发官MichaelCorbo表示，“我们很高兴abrocitinib有着帮助中重度特应性皮炎患者减少瘙痒并接近完全皮肤清除的潜在能力。”本次研究是辉瑞abrocitinibJAK1特应性皮炎疗效与安全性（JAK1AtopicDermatitisEfficacyandSafety，JADE）全球开发项目的一部分。目前，辉瑞并没有公开此次头对头研究的详细数据，但会在未来的医学会议和医学期刊上发布。IL-4Rα抗体dupilumab（达必妥、Dupixent）自年首次获批以来，dupilumab已迅速成为了赛诺菲和再生元的重磅产品。该产品是赛诺菲和再生元合作通过再生元的VelocImmune?技术平台开发的全人源抗体。dupilumab可同时阻断IL-4和IL-13信号通路，调控型免疫，降低嗜酸性粒细胞和IgE含量，治疗病理性型免疫导致的过敏性疾病。

图4.dupilumab的作用机制

截至发稿，Dupixent已在FDA收获以下适应症，获批历程具体如下：

特应性皮炎：年3月9日，FDA批准治疗成人难治性中重度特应性皮炎（湿疹），成为FDA批准的首个IL-4Rα抗体和首个用于中重度特应性皮炎的生物制品；年9月8获EMA批准治疗成人中重度湿疹；年3月11，获FDA用于治疗青少年（1-17岁）中重度特应性皮炎，成为首个用于治疗青少年该疾病的生物制品。00年5月6日，获FDA批准用于治疗儿童（6-11岁）中重度特应性皮炎，成为首个用于治疗儿童该疾病的生物制品。

哮喘：年10月19，获FDA批准用于1岁以上人群嗜酸性细胞表型或口服皮质类激素依赖型中重度哮喘的维持治疗；年5月7日，获EMA批准用于1岁以上人群型炎症导致重度哮喘的维持治疗。

慢性鼻窦炎合并鼻息肉：年6月6日，获FDA批准与其他药物一起，用于治疗病情无法控制的慢性鼻窦炎合并鼻息肉（CRSwNP）成人患者。CRSwNP常与哮喘合并发生。

预填充笔：00年6月19日，获FDA批准mg一剂的预填充笔剂型dupilumab，适应症包括上述三个已获批适应症1岁以上的患者，以方便患者在家自行注射使用。

Dupixent这一改变特应性皮炎治疗游戏规则的药物，因其治疗费用高达美元/年，在上市之初不被看好，但就在上市第一年（年）其销售额就达到.亿美元。

当前全球皮炎药物市场的供应商格局分散，众多制造商积极参与仿制药的生产和销售，而dupilumab首当其冲，不仅成为了最受欢迎的皮炎药物之一，更改变了皮炎治疗的格局。赛诺菲00财报显示，dupilumab年销售额达35.34亿欧元，大涨70%。FortuneBusinessInsights表示，年皮炎药物市场价值为60.亿美元，预计到06年将达到.亿美元。而赛诺菲/再生元依然是皮炎市场的领先参与者，预计dupilumab销售额在未来几年依旧可以快速增长。在我国，00年6月19日，度普利尤单抗注射液（Dupilumab）正式获批上市，商品名达必妥。abrocitinibJAK1抑制剂abrocitinib是辉瑞的关键在研药物之一，预计未来年销售额可达到数十亿美元。JAK1属于JAKs家族成员，JAKs通过与信号转导及转录激活蛋白(STAT)之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用，JAK/STAT信号通路与多种炎症疾病的发病机制相关。其他相关由于JAK抑制剂的安全性问题，abrocitinib与来自艾伯维和礼来的另外两款JAK抑制剂在审批方面均遭遇困难，FDA对其的安全审查已长达数月至今。今年4月，辉瑞发布公告称，FDA已延长其两款JAK抑制剂的上市申请，即Xeljanz/Xeljanz用以治疗强直性脊柱炎(AS)的一项补充新药申请和abrocitinib用于治疗中度至重度特应性皮炎青少年和成人患者新药上市申请（详情点击：艾伯维、礼来之后，辉瑞两款JAK抑制剂遭FDA延期）。事实上，在此之前，FDA因为安全顾虑已经多次推迟了对包括辉瑞，艾伯维，礼来的JAK抑制剂上市审批。01年3月、4月和7月，艾伯维JAK1抑制剂Rinvoq（upadacitinib）的上市审批被三度延迟（详情点击：JAK抑制剂的上市申请“又双叒”被延期了....）。同时，Incyte/礼来的JAK1/抑制剂Olumiant（Baricitinib）用于作成人中度至重度特应性皮炎治疗的申请也再次被FDA推迟（详情点击：三不敌一：艾伯维后，Incyte/礼来JAK抑制剂上市申请也遭FDA延期）。这一切可以追溯到自今年1月底，辉瑞宣布其JAK抑制剂Xeljanz在一个叫做ORALSurveillance的类风湿关节炎（RA）Ⅳ期临床研究中造成了患者的心血管风险和致癌风险升高。abrocitinib当然也面临同样境遇。FDA担忧与Xeljanz具有类似机制的abrocitinib、Rinvoq和Olumiant会带来同样的副作用。SVBLeerink分析师Porges在给客户的报告中写道，“FDA过去几个月的行动表明，至少对这一代JAK抑制剂的审查是不可避免的，这对任何依靠差异化标签获得竞争优势的制药公司来说都是一个负面结果。”华尔街分析师预计FDA的审查将导致JAK阻断药物的全类别安全警告。但在监管机构做出决定之前abrocitinib及其潜在竞争对手仍处于观望状态。不过，虽然此次头对头临床研究取得了积极结果，但相比dupilumab更高的不良事件发生率还是提醒了人们JAK抑制剂安全性的问题。但如果abrocitinib能够克服安全性问题最终进入市场，那么此次针对dupilumab的头对头积极结果也许会提高其竞争力。参考来源：1.

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