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身上痒，挠一挠就好了，恐怕没有多少人会把“痒”当做顶天大事。但对一部分特殊疾病的患者来说，痒可谓是一生的痛。
这就是特应性皮炎（AD）。
瘙痒不止到夜不能寐，忍不住抓挠又会造成严重皮损，实实在在的切肤之痛+不理解者的异样眼光，这恐怕已经足够令人生畏了……更可怕的是，特应性皮炎距离我们并不遥远，实际上它在全球范围内影响着数以亿计的患者。
而且，从流行病学角度，包括特应性皮炎在内，食物过敏、过敏性鼻炎、哮喘等过敏性疾病的发病率正在上升[1-3]，其中病情严重的患者有可能危及生命。
虽然在临床上，这些过敏性疾病涉及不同的组织器官，通常由不同专科的医生诊治，但从机制上，我们可以给它们一个共通的名字——2型炎症性疾病。
保卫人体的免疫，为何成为疾病？
我们知道，免疫是一整套精巧而复杂的系统，能针对不同的病原体生成不同的响应方案。根据其中发挥主要作用的免疫细胞和细胞因子进行分类，我们可以将免疫反应分为1型免疫反应、2型免疫反应、3型免疫反应三个大类。
1型免疫反应通过诱导单核细胞吞噬侵入细胞内的细菌；2型免疫反应诱导肥大细胞、嗜酸/碱性粒细胞和IgE生成，以抵御寄生虫、参与过敏反应；3型免疫反应则是诱导上皮细胞反应，追杀细胞外细菌和真菌的专家[4]。
2型炎症性疾病，是指一系列，包括与过敏相关的疾病。2型免疫应答处于失衡状态时导致2型炎症。而2型炎症性疾病就是以2型炎症作为核心机制，与遗传因素、环境因素，以及一些其他的生理因子相关。
当机体免疫反应由于这些因素失衡，则发展为过度炎症，疾病也就随之而来了。1/3型炎症是自身免疫性疾病的罪魁祸首，2型炎症则是过敏性疾病的核心。
2型炎症是由抗原刺激激发的。一方面刺激激活了2型先天淋巴细胞（ILC2），另一方面树突状细胞（DC）将抗原递呈给初始免疫细胞，促使初始的CD4+T细胞分化为经典辅助T细胞2（Th2）。
接下来，免疫细胞分泌了多种细胞因子，包括白介素-4（IL-4）、IL-5、IL13和IL-31，它们的各种作用带来了2型炎症的典型表现。比如说，细胞因子会促进B细胞应答并产生免疫球蛋白E（IgE），IgE进一步与黏膜嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面的受体结合激活相应免疫功能；IL4和IL13则会刺激嗜酸性粒细胞运输至炎症部位。[5]
正是这些作用共同介导了在组织中观察到的典型2型炎症表现。例如表皮损伤、组织重构、粘液分泌、瘙痒等。
2型炎症引起的组织学变化和疾病表型[6]
需要重视的是，2型炎症可以发生于多个系统，2型炎症的免疫机制决定了过敏炎症性相关疾病是一种系统性疾病，症状长期持续且可能反复发作，且疾病表现多种多样。像是痒得抓心挠肝的特应性皮炎等皮肤病、发作起来可以危及生命的哮喘、可能导致嗅觉/味觉丧失的伴鼻息肉慢性鼻窦炎等等。
可想而知，在实际临床诊疗中，2型炎症性疾病的患者们会分散在各个不同的专科，针对疾病的表型采用不同的方法进行治疗。但共同的疾病基础给我们提供了一种新的治疗思路——以核心机制为靶点，将2型炎症性疾病作为一个系统来寻找新的解决方案[7]。
患者多、负担重、治疗难
如果你以为2型炎症性疾病没什么大不了的，那可就大错特错了。
首先，2型炎症性疾病的患者人群真的大得难以想象。中国有万哮喘患者[8]，过敏性鼻炎患病率高达17.6%[9]，嗜酸性食管炎患病率/10万[10]，全球范围内食物过敏积累患病率3%-6%[11]，成人特应性皮炎5%-10%、儿童更是达到10%-15%[12]。
这些患者要面临的可不仅仅是一种疾病。2型炎症性疾病具有共通的致病机制，那么从原理上来说，这些患者同时受多种2型炎症性疾病的侵扰也就不足为奇了。
研究数据显示，超过35%的哮喘患者同时患有特应性皮炎[13]，而过半的特应性皮炎患者同时患有哮喘[14]。
特应性皮炎与其他2型炎症性疾病风险升高有关[15]
就算没有共病，患上2型炎症性疾病的体验也足够不美好了。
2型炎症性疾病对患者的生活质量影响极大，在长期持续的疾病症状和反复发作下，患者普遍遭受着身体和心理的双重折磨。而疾病对外表的影响也加重了来自外界的歧视与误解。
71.2%的特应性皮炎患者遭受过歧视，他们还不同程度地有着心理健康问题，病情严重者考虑或实施过自杀行为[18]，超9成慢性鼻窦炎患者报告睡眠质量较差[16]，过半严重哮喘患者报告过抑郁症状[17]。
从临床诊疗的实际情况来看，在新冠疫情最严重的时候，顶着严格防疫要求和感染风险去皮肤病门诊就诊的患者，80%是诊断皮炎湿疹、特应性皮炎的患者，可以看出这类疾病对患者的生活质量、健康影响是非常大的。
相对的，2型炎症性疾病的治疗还没有完全走上正轨。一方面，临床医生主要依赖于疾病的外在表现和经验去进行诊断和治疗，并没有对病因进行深入的探究；另一方面，相应的治疗手段也不足以满足临床的需求，例如《中国特应性皮炎患者生存状况调研报告》显示，75.7%的医生对现有治疗方案不满意，主要体现在现有方案治疗效果差、不良反应多[18]。
从单点突破到直指核心的未来
既往对2型炎症性疾病的治疗往往使用作用广泛的非特异性免疫抑制剂，例如糖皮质激素和环孢素A，它们通过靶向下游介质抑制炎症，但广泛的作用机制也意味着多种不良反应，这提示新的治疗方法应当针对驱动疾病的核心机制，而非仅仅针对疾病表现。
2型炎症在不同疾病中的表现略有差异，但它的关键和核心驱动因子是一致的，即IL-4、IL-5、IL-13三种细胞因子，尤其以IL-4和IL-13为2型炎症的关键和核心。
IL-4能够启动Th0细胞向Th2细胞分化、诱导2型炎症相关细胞因子和趋化因子的产生，例如IL-5、IL-13；IL-4也是诱导B细胞产生IgE的关键；IL-13同样有促进炎症和IgE产生的作用，而且在介导杯状细胞增生、平滑肌收缩和粘液产生方面也有参与；IL-5在嗜酸性粒细胞的分化和在外周系统的存活起到关键作用。
考虑到这三种细胞因子的多种关键作用，它们也成为目前2型炎症性疾病治疗新药开发的重要靶点，尤其IL-4与IL-13存在共同的受体，相应的双通路抑制剂已经在临床中表现出了良好的治疗效果。
除此之外，IL-31、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-22靶点等都是正在探索的方向。
目前以2型炎症作为靶点的治疗方法已经在特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉中取得了一定的临床进展。未来，以2型炎症为靶向的治疗方法会进一步拓展到其他2型炎症性疾病，想必一定能够为久受疾病之苦的患者带来新生。
参考资料：
[1]Asher,M.I.etal.Worldwidetimetrendsintheprevalenceofsymptomsofasthma,allergic
rhinoconjunctivitis,andeczemainchildhood:ISAACPhasesOneandThreerepeatmulticountrycrosssectionalsurveys.Lancet,–().
[2]Pawankar,R.,Canonica,G.,Holgate,S.Lockey,R.WAOWhiteBookonAllergy–:ExecutiveSummary(WorldAllergyOrganization,).
[3]Prescott,S.L.etal.Aglobalsurveyofchangingpatternsoffoodallergyburdeninchildren.
WorldAllergyOrgan.J.6,21().
[4]AnnunziatoF,RomagnaniC,RomagnaniS.The3majortypesofinnateandadaptivecell-mediatedeffectorimmunity[J].JournalofAllergyandClinicalImmunology,,(3):-.
[5]LloydCM,SnelgroveRJ.Type2immunity:Expandingourview[J].Scienceimmunology,,3(25).
[6]
