陈康杨国庆医院
女性，25岁，主因“双下肢抽搐13年，皮肤变黑、月经紊乱6年，昏迷16小时”入院。
患者13年前出现双下肢抽搐伴心悸、记忆力减退、双下肢肌肉胀痛，查“血钙低、血磷高”，诊断为“原发性甲状旁腺功能减退”。患者经常发生不明原因腹泻。6年前开始出现全身皮肤变黑，体重下降（约8kg），并有乏力、喜咸食、直立性晕厥发作。患者15岁月经初潮，月经不规律，量少，自20岁出现闭经。起病后患者有心悸、怕冷、少汗、淡漠，无低血糖发作。患者于5年前首次就诊于本院，当时查：血钙低、血磷高，PTH低，TT4、FT4低、TSH高；E2低、FSH高，ACTH高，皮质醇低。诊断为多内分泌腺自身免疫综合征（Polyglandularautoimmunesyndrom，APS）Ⅰ型，包括Addison病、原发性甲状旁腺减退、原发性甲状腺功能低下、原发性性腺功能低下。长期用泼尼松、优甲乐及钙尔奇D、阿法D3口服治疗，无抽搐发作，肤色变浅，曾予尼尔雌醇及黄体酮口服行人工月经周期2次，患者自行停药，停药后仍有月经，但不规律，周期半个月至半年，经期2~3天。22岁结婚，未孕。1年前因口腔溃疡加重影响进食、发热，当日未服泼尼松等药后出现昏迷、高热（39℃）、抽搐、呕吐。患者父母为姨表亲。
脉搏次/分，血压70/50mmHg，身高cm，体重37kg，自动体位，浅昏迷，全身皮肤呈棕黑色，暴露部位和易摩擦处尤为明显，齿龈和舌有色素沉着。口腔黏膜多处点片状白斑，甲状腺Ⅰ度肿大，左叶有一约1cm×0.5cm大小结节，质软，双肺呼吸音粗，无干湿啰音，心率次/分，律齐，心界无缩小，无阴毛和腋毛，乳房和外生殖器官发育为TannerⅤ期。下肢无水肿。
患者入院后查血电解质：血钾6.0mmol/L、钠93mmol/L、氯60mmol/L、血钙1.33mmol/L，血磷1.95mmol/L，咽拭子涂片查到卵圆形芽生真菌孢子及菌丝；肝功能：ALT~U/L，AST~U/L；γ-GT正常，总蛋白64g/L，白蛋白31g/L；血清蛋白电泳：白蛋白59.2%、α1球蛋白9.0%，α2球蛋白7.4%，β球蛋白9.0%，γ球蛋白21.4%；免疫球蛋白A（IgA）46mg/dl（参考值：69~mg/dl），免疫球蛋白Gmg/dl（参考值：~mg/dl），免疫球蛋白Mmg/dl（参考值：63~mg/dl）；性激素六项：LH86.2U/L、FSH56U/L、T0.2nmol/L、Epmol/L、PRL32.3μg/L。ACTH-F节律：ACTH8AM＞pmol/L（参考值：＜10.2pmol/L），4PM＞pmol/L，皮质醇8AM＜25.1nmol/L（参考值：.7~.5nmol/L），4PM＜25.1nmol/L（参考值：85.3~.6nmol/L）；PTH6pg/ml（参考值：15~65pg/ml）；CT29.2pg/ml（参考值：＜pg/ml）；甲状腺功能：TPOAb＞U/ml（参考值：＜60U/ml），TT.3nmol/L（参考值：55.3~.8nmol/L）、FT.9pmol/L（参考值：10.4~24.3pmol/L）、TT31.6nmol/L（参考值：1.01~2.95nmol/L）、FT33.7pmol/L（参考值:2.7~6.3pmol/L）、TSH10.0mU/L（参考值：0.35~5.50mU/L）。胸片示：肺部无感染灶。心电图（ECG）示：Q-T间期（0.）延长，ST-T异常。头颅CT示：两侧小脑、丘脑、基底节区及额枕顶叶多发对称性钙化。肾上腺CT示：双侧肾上腺萎缩；胃镜示：反流性食管炎（Ⅱ期）。予氢化可的松静点、补液、纠正电解质等治疗，患者病情明显好转，意识清醒，体温正常，血电解质恢复正常（主要治疗及电解质变化情况见表1）。逐渐减少氢化可的松剂量至50mg/d，后改为泼尼松5mg，2次/日。同时给予优甲乐50μg/d，钙尔奇D1片，2次/日，继续治疗。
表1.激素使用及电解质变化情况
自身免疫性多内分泌腺功能减退症1型
年，Schmidt首先描述了以Addison病合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎为特征的双腺体功能低下的病人。0年，Neufeld等将APS分为三型：Ⅰ型是指慢性皮肤黏膜白色念珠菌感染、甲状旁腺功能减退（甲旁减）和Addison病三联为特征的一组病变。Ⅱ型是指具有Addison病合并自身免疫性甲状腺疾病和（或）糖尿病（1型）的患者，这类患者一般无甲旁减和白色念珠菌感染。Ⅲ型是指不具有Addison病，而是自身免疫性甲状腺疾病合并其他自身免疫性疾病。
Ⅰ型APS属于一种常染色体隐性遗传病，非常少见，患病率很低，报道芬兰人中为1/，芬兰和意大利两型调查其发病率相似。我国只报道了几例APSⅡ型及Ⅲ型，而无Ⅰ型APS的报道。一级亲属中有31%可能发生一种或几种内分泌腺功能异常，男女发病率相似，多于儿童期发病，目前认为APSⅠ型与免疫遗传学异常有关，已证实与HLA-A28、HLA-A3有关联，特别是伴有卵巢功能衰竭的患者。Nagamine已克隆出位于21号染色体上的APSⅠ型的易感基因RX。芬兰的一项回顾性研究显示在APSⅠ型患者中RX等位基因阳性率达82%。RX基因又称为自身免疫调节（autoimmuneregulator，AIRE）基因，AIRE基因编码的分子在转录调节中有重要作用。而AIRE基因主要在胸腺和淋巴结中表达，在胎肝和阑尾中表达较弱，表明AIRE基因参与免疫调节。
原发性肾上皮脂功能低下、原发性甲状旁腺功能减低和白色念珠菌感染，是Ⅰ型APS的三主征，具备上述其中两型即可诊断。但各种异常出现的时间不一定，一般首先表现在20岁前发生。白色念珠菌感染发病年龄为出生后1个月至21岁，此为APSⅠ型的特征性表现，发病时间最早，在APSⅠ型病例中发病者达73%~%。其发病机制被认为是选择性T淋巴细胞缺乏的表现，体内、体外试验对念珠菌抗原无反应，但B淋巴细胞对念珠菌抗原有正常的血清抗体反应，故表现为间歇性发病，有时可自行痊愈，也有作者建议阶段性应用抗真菌药物治疗。甲状旁腺功能减低常常为第一个出现的自身免疫性疾病，其发病年龄在3个月至44岁，平均年龄7.5岁，APSⅠ型患者中有73%~90%出现甲旁减，病因可能是由于存在多种自身抗体引起甲状旁腺自身免疫性损害有关，如钙敏感受体胞外部分的抗体及线粒体抗体等。Addison病常为第二个出现的内分泌自身免疫性疾病，有60%~%的APSⅠ型患者发生本病，其发病年龄在6个月至41岁，13岁为其高发年龄，发病机制也与自身抗体引起的自身免疫损伤有关。Betterle证实了30例Addison病患者中93%存在肾上腺皮质自身抗体（ACA），80%以上存在St-CA（产生类固醇的细胞自身抗体），此类患者尸检发现肾上腺皮质和髓质萎缩，散在的细胞团存在于纤维组织中。此外，Ⅰ型APS患者中还可以检测到其他多种自身抗体，如抗谷氨酸脱羟酶抗体（GAD）、抗胰岛素细胞抗体（ICA）、抗胰岛素抗体（IAA）、甲状腺球蛋白（TG）、抗甲状腺微粒体抗体（TMAb）、内因子自身抗体（IFA）等。因此检测上述抗体有助于诊断。Ⅰ型APS还可发生其他内分泌腺或非内分泌腺自身免疫性疾病，如原发性性腺功能减退（17%）、甲状腺疾病（11%）、垂体炎、慢性活动性肝炎（13%）、营养性吸收不良（22%）、恶性贫血（11%）、脱发（32%）、慢性萎缩性胃炎、白癜风、角膜结膜病、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、1型糖尿病等。这些疾病可以随着病程的进展逐渐出现，并且可能是Ⅰ型APS的死亡原因，因此患者就诊时应详细检查，明确诊断，制定详尽的治疗方案。总的原则是根据内分泌腺受累情况进行相应的激素替代治疗，以维持正常的内分泌功能。
20世纪70年代前，Ⅰ型APS的生存率较低，且大部分患者在30岁前死亡。分析引起患者死亡的原因包括肾上腺危象、爆发性肝功能衰竭、口腔粘膜癌、败血症等。最近的几项研究显示患者的生存时间明显延长。因此，对患者进行密切随访，及时发现和治疗Ⅰ型APS患者出现的合并症和并发症有利于改善预后，提高生存率。
该患者以发作性四肢抽搐为首发表现，血钙低、血磷高、血PTH显著降低，无颈部手术史和颈部放射治疗史，因此考虑为原发性甲状旁腺功能减低，此时患者12岁。患者有乏力、嗜咸食，于6年前使出现皮肤变黑、查ACTH升高，血尿皮质醇低，CT示双侧肾上腺萎缩，确诊为Addison病。虽然患者5年前第一次入院时无明确白色念珠菌感染证据，本次入院口腔粘膜多处点片状白斑，咽拭子涂片查到卵圆形芽生真菌孢子及菌丝，证明口腔黏膜有白色念珠菌感染。病程中患者先后发生原发性甲状旁腺功能减低、原发性肾上腺皮质功能低下和白色念珠菌感染，具备了APSⅠ型的三主征，因此诊断为自发免疫性多内分泌腺功能低下。
同时患者还合并其他自身免疫性内分泌腺和非内分泌腺疾病。甲状腺功能指标中T3、T4降低，TSH升高，提示原发性甲状腺功能减退，替代治疗后TSH恢复正常；血清雌激素低、FSH升高提示存在原发性卵巢功能低下；从另一方面说，TSH、ACTH和LH、FSH正常或升高提示无垂体自身免疫性损害。患者血糖低可能由于拮抗胰岛素作用的激素如甲状腺激素和糖皮质激素缺乏，而患者无低血糖发生则可能与患者长期慢性适应有关。患者还具有慢性活动性肝炎、营养吸收不良、反流性食管炎临床和实验室检查的证据。IgA降低、TG升高提示可能与自身免疫异常有关。
患者此次入院是由于严重的口腔白色念珠菌感染和上呼吸道感染后进食少，停止激素替代治疗出现高热、昏迷、严重低钠、高钾、低氯血症，诊断为肾上腺危象。
专家点评本病例病程长达十余年，先后出现原发性甲状旁腺功能低下、原发性肾上腺皮质功能低下、原发性甲状腺功能低下、原发性卵巢功能低下等内分泌腺功能异常，同时伴有皮肤黏膜白色念珠菌感染、慢性活动性肝炎、反流性食管炎等非内分泌腺疾病，由于目前国内鲜有报道，对于APSⅠ型的认识较浅，医院未明确诊断达8年之久，明确诊断后给予甲状腺激素、泼尼松、尼尔雌醇和黄体酮替代治疗，同时补钙和维生素D3，随诊5年，病情比较稳定。但患者逐渐出现了白色念珠菌感染及慢性活动性肝炎，说明APSⅠ型是进展性疾病。随病程的发展，有可能发生其他自身免疫性疾病，应密切随诊，及时发现新的病情，及时治疗，提高生活质量，防止严重并发症。此类病人替代治疗不可随意中断，且在感染、创伤等应激情况下糖皮质激素需加量，该患者发生肾上腺皮质功能减退危象，是由于未及时发现和及时治疗，提示应加强对患者的教育，在病情出现变化时病人应主动加大糖皮质激素剂量，以防危险的发生。同时可以让患者佩戴警示卡，以防患者发生意外时当地医生能及时了解患者的病情，以采取积极有效的抢救措施。
参考文献[1]VrkjanAM，Paǔali.A，Strinovi.M，etal.Coexistenceofaddison’sdiseaseandperniciousanemia；isthenewclassificationofautoimmunepolyglandularsyndromeappropriate[J]ActaClinCroat，Jun，54（2）：-.
[2]PashaW，AliW，Khatakal，etal.Schmidt’ssyndromeina32yearsoldfemale[J].JAyubMedCollAbbottabad，Apr-Jun，27（2）：-.
[3]BainA，StewartM，MwamureP，etal.Addison’sdiseaseinapatientwithhypothyroidism：autoimmunepolyglandularsyndrometype2[J].BMJCaseRep，Aug3，.Pii：bcr06.doi：10./bcr--06.
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（来源：《内分泌代谢病临床经典案例》）
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